Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelix acetat cGMP produktion|GnRH-antagonist API|Vetenskapspeptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH-antagonist för assisterad reproduktion kontrollerad äggstocksstimulering.Science-Peptide tillhandahåller Ganirelix Acetate i enlighet med cGMP-standard, med mogen process, tydliga föroreningsprofiler, stöd för Kina, USA och Europa deklarationer, och kan godkänna DMF att kontakta oss.

Ganirelix används alltmer inom området assisterad befruktning. Patienter som genomgår IVF behöver kontrollera äggstocksstimulering för att förhindra för tidig follikelutömning. Ganirelix är "precisionsomkopplaren" - snabb-verkande, utan "flare-effekt" - och är i samma klass som cetrorelix, en annan GnRH-antagonist. Cetrorelix, en annan GnRH-antagonist.

 

Den är strukturerad som en dekapeptid med flera onaturliga aminosyror i sekvensen: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (hög arginin). Dessa modifieringar ger den en hög affinitet för GnRH-receptorn, en måttlig halveringstid-, och den kan injiceras subkutant en gång dagligen. Doseringsformen är vanligtvis en förfylld injektionspenna, som patienten kan administrera hemma.

 

Science-Peptide har arbetat med peptid-API:er i mer än 20 år, och vi har arbetat med Ganirelix i ganska många år. Svårigheterna med syntesen av denna peptid ligger i introduktionen av flera aminosyror av D-typ och L-Har, såväl som separationen av föroreningar under rening. För närvarande har vi en stabil tillgång på Ganirelix Acetate API från gram till kilogram, FDA DMF har lämnats in, och vi stödjer Kina, USA och Europa att deklarera. I föroreningsspektrumet finns mogna kontrollscheman för differentiell isomerism (D/L-utbyte), saknade peptider och oxiderade föroreningar.

Är Ganirelix en cyklisk dekapeptid? I själva verket är det en linjär dekapeptid utan disulfidbindningar, med en speciell struktur: de första är aminosyror av D-typ, och de två lysinsidokedjorna i mitten bär olika acyleringsgrupper (adamantankarbonyl och isonicotinoyl).

Huvudsakliga kliniska tillämpningar:

• Kontrollerad äggstocksstimulering (COS): Används i IVF-cykler för att undertrycka tidiga LH-toppar och förhindra tidig follikulär ägglossning. Börja på dag 5 eller 6 av stimuleringscykeln tills ägglossningen utlöses.
• Kombination med FSH: I ägglossningsregimen antagoniserar Ganirelix endogent GnRH, vilket möjliggör en mer kontrollerad FSH-effekt.
• Inte för lång-behandling: kort halveringstid-, endast lämplig för kort-bruk.
• Ur API-synpunkt är föroreningsprofilen för Ganirelix ganska speciell: på grund av flera aminosyror av D-typ är differentiell isomerism (t.ex. D-typ som ändras tillbaka till L-typ) nyckelföroreningen; Dessutom kommer acyleringsställena för de två sido-kedjorna, om acyleringen är ofullständig eller felaktigt acylerad, kommer en serie relaterade föroreningar att genereras. Vi har lagt ner mycket kraft på dessa områden.

1. Processen är mogen, med D-aminosyror och diacylering i kärnan
Svårigheterna med syntesen av Ganirelix ligger i det faktum att flera aminosyror av D-typ inte är kopplade lika effektivt som L-typer, och de två lysinsidokedjorna måste bindas till olika acyleringsgrupper (adamantankarboxylsyra respektive isonicotinsyra). Vi använde följande strategi:

• Fast-fassyntes: Fmoc-strategi, aminosyrakoppling av D-typ under längre tidsperioder, dubbelkoppling vid behov.
• Ortogonalt skydd: De två lysinerna avskyddades med olika skyddsgrupper (t.ex. Mtt och Dde), och de två acylgrupperna kopplades samman sekventiellt efter avskyddning för att undvika korsreaktion.
• Rening: Fler-stegs preparativ HPLC utfördes för att rent separera differentialisomerer, saknade peptider och monoacylerade produkter (endast en acylgrupp fästes).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 %, och den differentiella isomeriseringen var<0.10% in several successive batches.

2. Kvalitetskontroll, med tonvikt på differentialisomerer och monoacylerade föroreningar
Varje batch släpps för testning enligt cGMP, som täcker USP/EP-krav, samtidigt som vi lägger särskild vikt vid:

• Renhet: HPLC Större än eller lika med 99,0 %, faktisk sats 99,2 %-99,5 %.
• Differentiell isomerism: aminosyror av D-typ kan racemiseras till L-typ. Vi separerade dem på en proprietär kiral kolumn med en kontroll av<0.10%.
• Monoacylerade föroreningar: mellanprodukter med endast adamantankarbonyl eller endast isonicotinoyl fäst. Styrs till<0.15%.
• Saknade peptider: vanliga saknade platser med kontroller, totalt saknade peptider<0.5%.
• Oxiderande föroreningar: tyrosin, tryptofan i följd? Inget tryptofan i Ganirelix, men tyrosin kan oxideras, kontroll<0.10%.
• Endotoxin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilitet görs både långsiktigt och accelererat, vilket stöder en 24-36 månaders omtestperiod. Metoder är validerade.

3. Fullständigt dokumenterad och DMF-arkiverad

• Rapporteringsinformation kan användas direkt: processutvecklingsrapport (inklusive nyckelparametrar för diacyleringssteget), processvalideringsprogram och rapport, analysmetodvalidering, stabilitetsdata, föroreningsprofilering (differentiella isomerer, monoacylerade föroreningar, etc.), strukturell bekräftelse (NMR, MS, IR) och batchproduktionsposter. Samarbeta med-revisioner på plats.

DMF har registrerats hos amerikanska FDA och kan godkännas för användning i Kina, USA och Europa.

4. Leveranskedja, lager av specialmaterial

• Ganirelix använder ett antal specialiserade aminosyror: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, samt två acyleringsreagens. Det finns få leverantörer av dessa material, så vi har gjort säkerhetslager i förväg och köpt dem från två källor.

• Tillverkningsanläggning 10 hektar, cGMP-standarder, FDA/EMA/NMPA-överensstämmelse, ISO 9001:2015.
• Syntesanläggning: automatiserad fastfassyntes, kapacitet 100 kg
• Reningsverkstad: flera uppsättningar av preparativ HPLC
• Frys-torkverkstad: 30 kvadratmeter +, industriell frys-maskin
• Ren yta: ISO klass 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kirala kolumner
• Kvalitetssystem: Förändringskontroll, Avvikelsehantering, CAPA, Leverantörsrevision, Årlig kvalitetsgranskning. Samarbetade med FDA, EMA, NMPA på-webbplatsrevisioner.

Inhemskt läkemedelsföretag, Ganirelix injektionskonsistensutvärdering: de råvaror som användes tidigare hade stora fluktuationer i differentiell isomerisering. Vi tillhandahöll tre valideringssatser, och den differentiella isomeriseringen stabiliserades på mindre än 0,06%, och vi gav också kontroll- och strukturbekräftelsen. De klarade utvärderingen framgångsrikt och köper nu stadigt varje månad.

Europeiskt generiskt läkemedelsföretag: behöver Ganirelix API för ANDA-anmälan. Vi godkände DMF och samarbetade med EMA-revision. Revisorn fokuserade på kontrollen av monoacylerade föroreningar - vi presenterade en ortogonal skyddsstrategi och valideringsdata för reningsborttagning. Granskningen godkändes och API:et levererades exklusivt av oss.

Amerikanskt läkemedelsföretag: utvecklar Ganirelix förfylld injektionspenna, behöver hög renhet, lågt endotoxin API. Vi levererade fyra satser i rad med en renhet på 99,3%-99,5% och endotoxin<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix är ett nyckelläkemedel i assisterad reproduktion, med komplex struktur och höga krav på föroreningskontroll. Vi har samlat på oss många års erfarenhet av denna art, stabil process och komplett dokumentation. Om du utvecklar Ganirelix-preparat och behöver API:er är du välkommen att kontakta oss.