Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Cetrorelix acetat cGMP produktion|GnRH-antagonist API|Vetenskapspeptid

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - GnRH-antagonist för kontrollerad ovariestimulering vid assisterad reproduktion.Science-Peptide ger cGMP-kompatibelt Cetrorelix Acetate med mogen process, tydlig föroreningsprofil, stöd för Kina-USA-EU-ansökan och DMF-auktorisering till oss.

Cetrorelix, liksom Ganirelix, är en GnRH-antagonist som används i IVF-cykler för att förhindra för tidig follikelägglossning. De två jämförs ofta med varandra - Cetrorelix har en något längre halveringstid-, ges en gång om dagen och har en mjuk verkan utan "antändningseffekt".

 

Cetrorelix är en linjär dekapeptid utan disulfidbindningar. Det finns en speciell aminosyra i sekvensen: D-Cit (D-typ av citrullin). Denna struktur finns inte i naturliga peptider, så den syntetiseras med hjälp av specialiserade råvaror. Det finns som ett frystorkat pulver, som löses i ett lösningsmedel och injiceras subkutant före användning.

 

Science-Peptide har arbetat med peptid-API:er i mer än 20 år, och vi har arbetat med cetrorelix i ganska många år. Svårigheten med denna peptid ligger i introduktionen av D-Cit och den differentiella isomerisering som orsakas av flera aminosyror av D-typ. För närvarande kan Cetrorelix acetat API levereras stabilt från gram till kilogram, och FDA DMF har lämnats in, vilket stöder Kina, USA och Europa att deklarera. I föroreningsspektrumet finns mogna kontrolllösningar för differentialisomerer, saknade peptider och oxiderade föroreningar.

Jämfört med Ganirelix har Cetrorelix inte sido-acyleringsmodifiering, men ersätter D-Lys (adamantankarboxylat) och andra strukturer i Ganirelix med D-Cit. Därför är dess syntes relativt enklare (minus två steg av sido-kedjemodifiering), men kopplingskravet för D-Cit är högt.

Huvudsakliga kliniska tillämpningar:

• Kontrollerad äggstocksstimulering (COS): Används i IVF-cykler för att undertrycka tidiga LH-toppar och förhindra tidig follikulär ägglossning. Börjades vanligtvis på dag 5 eller 6 i stimuleringscykeln.
• Kombinerat med FSH: för en mer kontrollerad ägglossningsfrämjande effekt.
• Doseringsform: lyofiliserat pulver, löst med lösningsmedel före användning.

Ur API-synpunkt fokuserar föroreningsprofilen för Cetrorelix på differentiella isomerer (D-aminosyra till L-aminosyra), D-Cit-relaterade-biprodukter (t.ex. nedbrytning av citrullins sido-kedja) och saknade peptider. Vi har samlat på oss mycket erfarenhet inom dessa områden.

1. Processen är mogen och D-Cit är nyckeln
Svårigheterna med syntesen av cetrorelix är främst: flera aminosyror av D-typ (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala) och sidokedjan (ureagruppen) av D- stabiliseras inte av C. Strategin vi använde:

• Fast-fassyntes: Fmoc-strategi, aminosyrakoppling av D-typ under längre tidsperioder, dubbelkoppling vid behov.
• D-Cit-skydd: Undvik starka syraklyvningsförhållanden när du väljer sidokedjeskyddsgrupper för att förhindra nedbrytning av ureagruppen. Vi använder Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH eller liknande skyddsgrupp, som har god stabilitet under TFA-klyvning.
• Rening: En fler--HPLC utfördes för att separera de differentiella isomererna, saknade peptider och D-Cit-nedbrytningsprodukter.
• Processvalideringsdata: Renheten stabiliserades vid 99,0 % eller högre i successiva satser, med differentiell isomerism<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kvalitetskontroll, med tonvikt på differentiell isomerism och D-Cit-stabilitet
Varje batch släpps för testning enligt cGMP, som täcker USP/EP-krav, samtidigt som vi lägger särskild vikt vid:

• Renhet: HPLC Större än eller lika med 99,0 %, faktisk sats 99,2 %-99,5 %.
• Differentiell isomerism: aminosyror av D-typ kan vara racemiska. Vi separerade dem på en proprietär kiral kolumn med en kontroll av<0.10%.
• D-Cit-nedbrytningsföroreningar: t.ex. citrullin-sidokedjadeaminering eller cykliseringsprodukter. Styrs kl<0.15%.
• Saknade peptider: vanliga saknade platser med kontroller, totalt saknade peptider<0.5%.
• Oxiderande föroreningar: tyrosin, tryptofan i följd? Cetrorelix har inget tryptofan, men tyrosin kan oxideras, kontroll<0.10%.
• Endotoxin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilitet görs både långsiktigt och accelererat, vilket stöder en 24-36 månaders omtestperiod. Metoder är validerade.

3. Fullständigt dokumenterad och DMF-arkiverad

• Rapporteringsinformation kan användas direkt: processutvecklingsrapport (inklusive D-Cit-skyddsstrategi), processvalideringsprogram och rapport, analytisk metodvalidering, stabilitetsdata, föroreningsprofilering (differentiella isomerer, D-Cit-nedbrytningsprodukter, etc.), strukturell bekräftelse (NMR, MS, IR) och batchproduktionsposter. Samarbeta med-revisioner på plats.

DMF har registrerats hos amerikanska FDA och är godkänd för användning i Kina, USA och Europa.

4. Leveranskedja, lager av specialmaterial

• Cetrorelix använder ett antal speciella aminosyror: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, och det finns bara ett fåtal leverantörer av dessa material, så vi har gjort ett säkerhetslager i förväg och köpt från två källor.

• Tillverkningsanläggning 10 hektar, cGMP-standarder, FDA/EMA/NMPA-överensstämmelse, ISO 9001:2015.
• Syntesanläggning: automatiserad fastfassyntes, kapacitet 100 kg
• Reningsverkstad: flera uppsättningar av preparativ HPLC
• Frys-torkverkstad: 30 kvadratmeter +, industriell frys-maskin
• Ren yta: ISO klass 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kirala kolumner
• Kvalitetssystem: Förändringskontroll, Avvikelsehantering, CAPA, Leverantörsrevision, Årlig kvalitetsgranskning. Samarbetade med FDA, EMA, NMPA på-webbplatsrevisioner.

Inhemska läkemedelsföretag, utvärdering av konsistensutvärdering av cetrorelix lyofiliserat pulverinjektion: de tidigare använda råvarorna fluktuerade kraftigt i differentiell isomerism. Vi tillhandahöll tre valideringssatser, och differentialisomeriseringen stabiliserades på under 0,07%. Vi tillhandahöll också kontrollprodukten av D-Cit-nedbrytningsförorening och strukturbekräftelse. De klarade utvärderingen framgångsrikt och köper nu stadigt varje månad.

Cetrorelix är ett vanligt använda läkemedel vid assisterad befruktning, med en komplex struktur och stabiliteten hos D-Cit är nyckeln. Vi har samlat på oss mycket erfarenhet av denna typ av produkter, med stabil process, finkontroll av föroreningar och kompletta dokument. Om du utvecklar Cetrorelix-preparat och behöver API:er är du välkommen att kontakta oss.